目前为止,已经为400多位患者进行了网上咨询。一个共性的问题是患者希望通过简单的描述病史和提供一些检查结果就明确诊断并给出治疗方案。病人的心情可以理解,但实际上,这是很难办到的。因为您所提供的简单病史不见得全面,不见得是医生需要的,除了病史,查体是诊断过程中最重要的步骤,这是因为神经科疾病诊断的第一步、也是最重要的一步——定位诊断,完全依靠查体。相对而言,那些辅助检查等等反而是次要的。而查体是一定要看到病人的。这也是我不开通电话咨询的原因,因为电话咨询不能查体,很容易得出不正确的诊断,从而误导病人。医学具有相当的复杂性,而神经科又是其中最难的学科。因此,很难通过寥寥数语解决您存在多年的问题,这里,先向您表达歉意。我所提供的咨询只在于提供方向性的可能性,这是一种负责任的态度,还请广大病友体谅。
近日,加拿大著名歌手Justin Bieber对媒体宣布,他最近两年之所以很少露面,是因为他一直在与疾病抗争。而他所患的疾病称为“莱姆病”(Lyme Disease)。什么是“莱姆病”?“莱姆病”是一种虫媒疾病,而传播它的虫子,称为“蜱虫”。蜱虫广泛寄生于牛、羊等家畜,野生哺乳动物身上,通过吸食血液为生。一旦蜱虫传播到人体,就有可能将人畜共患疾病传染给人类。蜱虫体内含有多种致病病毒或微生物,而其中最重要的是“疏螺旋体”。螺旋体是一类细长、柔软、弯曲呈螺旋状、运动活泼的原核细胞型微生物。在生物学位置上介于细菌与原虫之间。对人类致病的螺旋体共有三种“钩端螺旋体、密螺旋体、疏螺旋体”。“梅毒”就是“密螺旋体”的感染。每种螺旋体对于生长所要求的环境不同,传播途径也不同。因此,由“密螺旋体”导致的“梅毒”属于性传播疾病;而“疏螺旋体”导致的“莱姆病”并不是性传播疾病。与“梅毒”一样,“莱姆病”最初及最具特征的表现也是皮肤损害。这种皮损可出现于全身各处,但以腋下、大腿、腹部、腹股沟更常见。“莱姆病”所致的皮损通常称之为“游走性红斑”,即皮损不固定于某一部位,而在全身游走。新出现的皮损与最初蜱虫的叮咬部位无关。皮损的另一个特点是呈红色,突起于皮肤表面,呈“靶心状”或“牛眼状”分布。皮疹出现的同时,患者通常伴有非特异性感染症状,如发热、寒颤、全身酸痛、乏力、食欲减退等。“莱姆病”很容易侵犯神经系统,导致“神经莱姆病”。“神经莱姆病”主要有三种临床类型:“脑膜炎”型、“颅神经炎”型和“周围神经炎”型。“神经莱姆病”通常在蜱虫叮咬后的数周或数月出现,有时也可是莱姆病的首发症状(1)。“莱姆病”导致的脑膜炎临床症状和病毒性脑膜炎相似,表现为发热、头痛及颈项部僵硬、疼痛等,查体可见脑膜刺激征。个别严重者可表现为“脑脊髓炎”,病人出现脑和脊髓实质受累,从而出现局灶性上运动神经元受损的体征,如偏瘫、截瘫等。但这种情况十分少见(2)。“疏螺旋体”可侵犯任何颅神经,但以双侧面神经最为常见,患者出现双侧面瘫。而Bell’s Palsy所导致的面瘫多位于单侧。除面神经外,其它常见受累的颅神经还包括动眼神经、外展神经,它们负责眼外肌支配,受损后可出现眼球活动障碍和复视;前庭蜗神经受损可导致眩晕耳鸣。其它少见受累的颅神经包括三叉神经、后组颅神经和视神经,分别导致面部麻木疼痛、饮水呛咳、吞咽困难,以及视力下降和视乳头水肿(3)。“周围神经炎”又包括“神经根神经炎”和单纯的“多数性单神经病”。“神经根神经炎”的疼痛十分突出,可与机械性神经根病(坐骨神经痛)相似,表现为1个或多个支配皮区神经根痛,伴感觉、运动和/或反射改变。而由于“疏螺旋体”感染后可导致滋养神经的小动脉炎症,临床表现为“多数性单神经病”,即无规律、无顺序发生的单一神经支配肌肉的瘫痪。例如,今天左手不能动了,明天右脚不能动了(4)。“神经莱姆病”的表现很多不是单一的,脑膜炎可以同时伴发神经根炎,导致患者症状多种多样,变化莫测。如果单看任一症状,“神经莱姆病”的表现均不是特异性的,很难据此作出诊断。但结合患者有蜱虫叮咬史、前期皮肤“游走性红斑”等特征性表现,以及在血液和/或脑脊液中检测到“疏螺旋体”抗体,确诊并不困难。螺旋体对抗生素敏感,一般的“莱姆病”仅用“阿莫西林”治疗即可,但“神经莱姆病”要选择容易透过血脑屏障的抗生素如“强力霉素”和“头孢曲松”,以“头孢曲松”为例,用法是每天2g静脉注射,连续使用14到28天。之后根据抗体滴度及临床症状再决定下一步治疗方案(5)。综上所述,蜱虫常寄生于大型哺乳动物身上,传播人畜共患疾病。如果您准备去森林、草原或者牧区旅行,一定要提前做好防护,尽量避免暴露皮肤。如果发现被蜱虫叮咬并出现皮肤红斑,除做好局部消毒外,应尽早使用相应抗生素,避免出现神经系统并发症。参考文献:Summer G, Rupprecht TA. Neurologic manifestations of Lyme Borreliosis. Rev Neurol (Paris). 2019;175(7-8):417-419. doi: 10.1016/j.neurol.2019.07.012.Niksefat M, Albashiti B, Burke D, et al. Extensive meningeal enhancement in acute central nervous system Lyme: Case series and review of literature. J Clin Neurosci. 2019 Jun;64:25-27. doi: 10.1016/j.jocn.2019.03.048.Wei Z, Jiaying S, Junhong G. Bilateral facial paralysis as a rare neurological manifestation of primary Sjgren's syndrome: case-based review. Rheumatol Int. 2019;39(9):1651-1654. doi: 10.1007/s00296-019-04339-z.Garcia-Monco JC, Benach JL. Lyme Neuroborreliosis: Clinical Outcomes, Controversy, Pathogenesis, and Polymicrobial Infections. Ann Neurol. 2019;85(1):21-31. doi: 10.1002/ana.25389.Ross Russell AL, Dryden MS, Pinto AA, et al. Lyme disease: diagnosis and management. Pract Neurol. 2018;18(6):455-464. doi: 10.1136/practneurol-2018-001998.
近日,一条新闻刷爆了朋友圈:CFAD官网发布消息,有条件批准治疗阿尔茨海默病(AD)原创新药甘露特钠(GV-971)上市。几乎与此同时,美国Biogen和日本Eisai公司联合宣布,世界首款可治疗AD症状的药物“aducanumab”已通过临床测验,正待FDA批准,有望量产。AD是世界公认的难治性疾病之一,在沉寂了17年后,中美两国有两款治疗AD的药物面世或即将面世。这不谛于在池塘中投入石块,激起了层层涟漪。近年来,脑-肠轴理论是基础医学研究的热点,有学者甚至将肠道称为“第二大脑”。研究表明,许多神经系统变性疾病如AD、PD,均与肠道菌群紊乱有关。GV-971,是一种从海藻中提取的海洋寡糖类分子。研发者基于脑-肠轴理论,通过GV-971调整肠道菌群来改善患者的认知功能。临床试验表明,治疗组与对照组的认知功能从实验开始后第4周显示出差异,之后两组的发展趋势类似,最后 12 周治疗组评分明显改善。这组数据说明,GV-971 可能可以改善轻度至中度 AD 患者认知功能障碍(1)。而aducanumab则经历了一场惊人“逆转”。仅仅半年之前,Biogen和Eisai公司刚刚宣布终止aducanumab的Ⅲ期临床试验。独立数据监督委员会完成对试验中期数据的无效性分析,结果表明,aducanumab达到预期效果的可能性很小。但Biogen公司并没有放弃,他们进一步进行了亚组分析,结果表明,剂量为10 mg/kg的aducanumab能够显著改善患者认知能力。这一发现让Biogen和Eisai决定重新启动对aducanumab的申请程序(2,3)。AD的患病率随着年龄增长而增加,一般而言,60岁之后,年龄每增加10岁,痴呆的发病率就会翻倍。目前全世界的总体AD负担较大,估计全球有4700万人罹患痴呆,预计到2050年,这一数字将超过1.3亿。在中国,随着人口老龄化的增加,AD患者数量迅速增加(4)。虽然AD的早期临床表现为记忆力,特别是“近记忆力”的下降,但AD真正影响的是患者整体的“认知功能”,包括“记忆力”、“学习能力”、“语言能力”、“计算力”、“定向力”、“视空间能力”、“逻辑分析能力”等。因此,中晚期AD患者生活严重不能自理,需要家人的陪伴和照护。AD影响的不仅仅是患者个人,更给家庭、社会带来沉重负担。AD的病理学改变非常具有特征性。早期患者可见“海马”萎缩,中晚期患者可见大脑皮层的广泛萎缩。镜下可见神经元大量丢失,在变性的神经元之间,可见β淀粉样蛋白(Aβ)沉积;而在神经元内,可见Tau蛋白磷酸化(P-Tau)导致的神经原 纤维缠结。尽管AD的病理学改变早就被大家所熟知,但其发病机制仍不清楚。Aβ和P-Tau到底是导致神经元变性的原因,还是其只是某种病因下的一种结果,一直是学术界广泛争论的话题。此前,将清除Aβ作为靶点的基础试验结果存在差异,而临床试验一直未得到阳性结果,使得上述争论越来越白热化。而aducanumab的有效性似乎为“Aβ致病理论”带来了新的曙光。这是因为,aducanumab是一种与Aβ结合的人类单克隆抗体。它能够有选择性地与患者大脑中的Aβ结合,然后通过激活免疫系统,将其清理出大脑。Aducanumab的效果间接证实了“Aβ沉积”是导致AD发病的原因(5)。而中国的科学家更是“脑洞”大开,他们将治疗靶点直接定位在了与大脑相隔“十万八千里”的肠道。肠道菌群的变化引起了苯丙氨酸和异亮氨酸在外周血内的积累,其刺激促炎性辅助T细胞(Th1)的分化和增殖,并向脑部侵润,同时活化了脑内经典活化型(M1型)小胶质细胞,导致了神经炎症的发生,最终产生认知功能障碍。而GV-971通过重塑肠道菌群平衡,降低相关代谢产物苯丙氨酸和异亮氨酸的积累,减轻脑内神经炎症,进而改善认知障碍,达到治疗的效果。这听起来有点“天方夜谭”,但科学的发展不正是建立在一个又一个“天方夜谭”的基础之上吗?此前指南推荐的AD经典的治疗药物“胆碱酯酶抑制剂”—“多奈哌齐”、“卡巴拉汀”和“加兰他敏”以及“兴奋性氨基酸拮抗剂”---“美金刚”仍是现阶段治疗AD的主要治疗药物。其中,“胆碱酯酶抑制剂”用于早中期患者,而“美金刚”则用于晚期患者。尽管AD的发病机制不完全清楚,但研究表明,一些基础疾病或不良生活习惯是AD的“危险因素”。有这些危险因素的人群,其AD发病率较一般人群高。这也为AD的预防提供了一些办法和依据。总体来说,脑血管病的危险因素大多也是AD的危险因素,控制这些因素如积极控制血压、血糖和血脂,在预防卒中的同时也可以降低AD的发病率。有明确证据证实睡眠缺乏是导致包括AD在内的多种神经系统变性性疾病的独立危险因素,因此,充足的睡眠,积极治疗失眠可以有效预防AD。此外,合理饮食(更多摄入蔬菜水果和鱼类)、锻炼身体(有氧锻炼)、多读书看报、多参与社会活动和交流,均有助于防止AD的发生(6)。随着基础研究的不断深入和AD发病机制的不断清晰,相信在不远的将来,AD的治疗将迎来“井喷”式的发展。下一个新药绝不需要再等待18年!您的负担,正是我们所关心的!参考文献:Wang X, Sun G, Feng T, et al. Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer's disease progression. Cell Res. 2019 ;29(10):787-803. doi: 10.1038/s41422-019-0216-x.Marciani DJ. Promising Results from Alzheimer's Disease Passive Immunotherapy Support the Development of a Preventive Vaccine. Research (Wash D C). 2019:5341375. doi: 10.34133/2019/5341375.Panza F, Lozupone M, Dibello V, et al. Are antibodies directed against amyloid-β (Aβ) oligomers the last call for the Aβ hypothesis of Alzheimer's disease? Immunotherapy. 2019;11(1):3-6. doi: 10.2217/imt-2018-0119.Prince M, Bryce R, Albanese E, et al. The global prevalence of dementia: a systematic review and metaanalysis. Alzheimers Dement 2013; 9:63.Castellano JM, Kim J, Stewart FR, et al. Human apoE isoforms differentially regulate brain amyloid-β peptide clearance. Sci Transl Med 2011; 3:89ra57.Féart C, Samieri C, Rondeau V, et al. Adherence to a Mediterranean diet, cognitive decline, and risk of dementia. JAMA 2009; 302:638.
一些人没有任何症状,体检时MRI发现“脑白质脱髓鞘”。那么,“脑白质腿髓鞘”是什么?它又有哪些危害?中枢神经系统(脑、脊髓)大体可分为“灰质”和“白质”。“灰质”由神经细胞组成;“白质”由神经纤维组成。神经纤维的功能与电线相似,负责联系不同的神经细胞和脑部的不同区域。神经纤维具有导电性,细胞间的联络由微弱的电流和电信号传导。“神经纤维”不仅功能与电线相似,结构也与电线相似。在“神经纤维”的中心,是称之为“轴索”的长丝装结构,而包绕在其周围的物质,则称之为“髓鞘”。这种结构类似于电线,中间是铜丝,外面包绕着绝缘塑料。虽然结构和功能相似,但“神经纤维”与电线的导电方式并不相同:电线主要依靠中间的铜丝导电,而周围的塑料起到绝缘作用;而“神经纤维”主要依靠“髓鞘”导电,而“轴突”起到输送营养物质的作用。如果包裹“神经纤维”的髓鞘脱落了,则称之为“白质脱髓鞘”。按照病理学分类,“白质脱髓鞘”分为“血管性脱鞘”和“炎症性脱鞘”。临床见到的绝大多数“脑白质脱髓鞘”均属于“血管性脱鞘”。可以造成“血管性脱髓鞘”的危险因素包括“年龄”、“高血压”、“糖尿病”、“高同型半胱氨酸血症”、“偏头痛”、“吸烟”等等。一位年龄超过70岁的老人,即使没有任何基础疾病,MRI也往往会发现“脑白质脱髓鞘”。这是因为年龄本身就是“血管性脱鞘”最重要的危险因素。因此,老年人轻度的“白质脱髓鞘”是一种正常的生理性老化过程,就像头发变白一样,无需过度紧张。在合并基础疾病,如“高血压”、“糖尿病”,或者有不良生活习惯如“吸烟”、“运动过少”的情况下,“脑白质脱髓鞘”的年龄会大大提前,程度会大大加重,超过了正常范围。这时,就会产生危害并需要进行干预。常见于年轻人的“血管性脱髓鞘”多由长期“偏头痛”引起。“偏头痛”是最常见的原发性头痛之一,据统计,亚洲女性偏头痛的患病率可达10%。而“脑白质脱髓鞘”是最典型的偏头痛影像学表现之一,且多出现于发病10年以上或者慢性偏头痛患者。这一现象提示,血管因素参与了偏头痛的发病机制。中青年常见的另一种“脑白质脱髓鞘”是“炎症性脱鞘”。“炎症性脱鞘”与“血管性脱鞘”的发病机制完全不同,它是一种针对中枢神经系统的自身免疫性疾病。淋巴细胞分泌的抗体,误将“髓鞘”识别为“入侵者”,从而将其消灭破坏。与其相关的疾病包括“多发性硬化”、“急性出血性白质脑病”、“急性播散性脑脊髓炎”、“视神经脊髓炎”等。从这些疾病的名称即可看出,其病程凶险,预后不良,常会造成残疾甚至危及生命。其治疗需要大剂量免疫抑制剂如“糖皮质激素”。那么,如何分辨“血管性脱髓鞘”和“炎症性脱鞘”呢?神经系统疾病诊断的最重要依据永远是病史和查体。这两类疾病在病史和体征上完全不同,结合各自MRI上独特的影像学特点、电生理检查和腰穿检查结果,不难鉴别。对于老年人更加常见的“血管性脱髓鞘”,如何预防及干预呢?“血管性脱髓鞘”按照其影像学表现和严重程度,可分为4级。对于仅与年龄或正常老化相关的轻度“脱鞘”,是无需干预的。但中重度的“血管性脱鞘”往往是“脑小血管病”的表现之一,并同时合并“颅内微出血”、“腔隙性脑梗塞”、“脑萎缩”等“脑小血管病”的其他表现。而“脑小血管病”可导致两个极为严重的后果:“血管性痴呆”和“血管性帕金森综合征”。如前所述,“髓鞘”负责神经传导,如果“髓鞘”严重脱失,神经传导必然减慢,反映在临床,就是记忆力和认知功能减退,严重的可发展为“血管性痴呆”,这是仅次于“阿尔茨海默病”的第二种常见的痴呆。而特殊部位的“脱髓鞘”和“腔隙脑梗塞”(基底节区),可以破坏控制肌张力的“锥体外系”,从而导致以运动迟缓、肌张力障碍为主要表现的“帕金森综合征”。无论是“血管性痴呆”还是“帕金森综合征”,都会严重影响患者生活质量。而且一旦出现,难以逆转。因此,对于合并众多基础疾病如“高血压”、“糖尿病”的老年人,一定要积极预防“脑白质脱髓鞘”的进展。最有效的方法是积极有效的控制基础疾病,低盐低脂饮食,增加有氧运动,戒烟戒酒。当合并“腔隙性脑梗”,且无禁忌症时,应及时使用抗血小板药物。
“黄帝内经”说:上医治未病、中医治欲病、下医治已病。中国古代已经把预防医学放到了十分重要和突出的位置。这一观念领先了西方医学数千年。对于现阶段威胁中国人健康的最严重疾病之一—“卒中”,能否预测其发病率呢?如果可以,如何预测?一种疾病,当它的病因和危险因素不明时,我们很难对它进行预测及预防,例如“阿尔茨海默病”、“帕金森病”等。反之,当它的病因和危险因素非常明确时,对它的预测和预防就变得有迹可寻。幸运的是,“卒中”虽然发病率、死亡率很高,且过程凶险,但它的病因和危险因素非常明确,因此,是可以预测和预防的(1) 。“卒中”又称为“脑血管病”,是由于颅内外动脉壁的硬化、堵塞或破裂而引起的神经组织破坏和神经功能缺损。“卒中”虽然起病迅速,患者短短数分钟内出现偏瘫失语,但除特殊情况如“动脉夹层”外,造成卒中的常见病因,如“动脉粥样硬化”,却是在几年、甚至几十年内逐渐发生、发展的。这一阶段,患者往往没有不适,但血管的损伤却在无时无刻累积。因此,“卒中”发作不过是冰山一角,隐藏在之下的是经年累月形成的一座巨大冰山。那么,卒中都有哪些危险因素呢?卒中的危险因素很多,但其中最重要的是“高血压病”!“高血压病”几乎参与了所有类新卒中的发病过程。高血压造成的微动脉瘤破裂可导致“脑出血”或“蛛网膜下腔出血”。“出血性卒中”虽然发病率低,但致死率最高。高血压还可使直径20um以下的微动脉发生“玻璃样”变,从而导致“腔隙性脑梗死”(腔梗)。单一的腔梗虽不会造成瘫痪,但多发“腔梗”最终可导致“血管性帕金森综合征”或“血管性痴呆”。更危险的是,高血压对大动脉内膜的冲击及破坏是“动脉粥样硬化”形成的基础,而“动脉粥样硬化性脑梗死”往往面积很大,致残和致死率非常高(2)。除高血压外,另一个很重要的危险因素是“高脂血症”,特别是高“低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)血症”。 “动脉粥样硬化”斑块的主要成分是“泡沫细胞”,“泡沫细胞”就是被“吞噬细胞”吞噬LDL-C后死亡的细胞,它构成了“动脉粥样硬化”的核心—“脂质斑块”。卒中的危险因素还有很多,比如“糖尿病”、“心脏病”等基础疾病,以及“吸烟”、“饮酒”、“熬夜”、“运动过少”以及“蔬菜水果摄入量过低”等不良生活及饮食习惯。“高血压”虽然与各型卒中均有密切关联,但并不是所有高血压患者均会发生卒中。因此,我们只能称“高血压”为“卒中”的危险因素,而不能称其为“卒中”的病因。病因,指的是直接导致“卒中”发生的原因。“病因”一旦出现,多数患者均会发生卒中,只不过是时间早晚的问题。那么,“卒中”的病因又有哪些呢?“卒中”的病因有5种,其中最重要也最常见的包括3种:“大动脉粥样硬化”、“小动脉硬化”以及由房颤导致的“心源性栓塞”。一旦发现患者有“大动脉粥样硬化”、“眼底动脉硬化”(眼底动脉可代表颅内小动脉)、“房颤”的证据,则应高度警惕。此时,患者发生卒中的风险大大增加(3)。回到我们的话题:如何预测卒中?我们可以通过对各种危险因素以及病因的检查和评估,经过计算,通过专门的量表预测出患者未来10年罹患卒中的风险。更为重要的是,我们可以通过检查出的危险因素和病因,采取有针对性的预防干预措施,从而大大降低患者罹患卒中的风险。
不久前,门诊来了一位50岁的教授。他在全国最知名的学府里任职,其学术成就巨大,40岁时即被聘为博导,45岁时已成为“杰青”,在业界享有很高的知名度。通过详细检查,我诊断他罹患了“多系统萎缩”。此病不仅严重影响生活质量,且平均寿命只有10年,无药可治。据他自己说,每天只睡3、4个小时,其他时间都在工作。这种睡眠习惯已经持续了20多年。前年发表在“Science(科学)”杂志上的一篇文章受到了广泛关注。这篇研究睡眠对人体影响的文章认为,睡眠不仅可帮助人类学习、记忆,维持机体免疫功能,而且在睡眠过程中,还会开放一种特殊的通道,将脑内“毒素”排出中枢神经系统。因此,睡眠对于延缓衰老、预防各种神经系统变性病如“阿尔茨海默病”、“帕金森病”等具有重要作用。我虽然不敢说那位教授的疾病是睡眠缺乏导致的,但也不能完全除外与此无关。可见,占人类寿命1/3的睡眠绝不是无关紧要的。睡眠对人类的健康至关重要!广义的说,“睡眠障碍”不仅仅指“失眠”,还包括各种睡眠异常。例如,有的患者在入睡前会出现双下肢难以描述的不适感,白天消失,称为“不宁腿综合征”;还有的患者会在睡眠过程中出现异常行为如大笑、喊叫、四肢舞动等,醒后完全不知,称为“快动眼睡眠行为障碍”。此外,像“发作性睡病”、“睡眠增多”、“阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征”,即通常所说的打鼾伴呼吸暂停的状况,都属于“睡眠障碍”的范畴。至于我们通常所说的“失眠”,又可有“入睡困难”、“早醒”、“睡眠质量下降”等不同表现。一方面,“睡眠障碍”是某些疾病的临床表现。例如,“快动眼睡眠行为障碍”可能是“帕金森病”或多种神经系统变性病的早期表现;“早醒”通常是“抑郁焦虑状态”的伴发症状;“睡眠增多”往往可见于偏头痛患者。另一方面,“睡眠障碍”本身也可 导致多种疾病,例如,“阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征”可导致慢性头痛和高血压;严重失眠可能是糖尿病的危险因素。在日常生活中,我们应保持良好的睡眠习惯,注重“睡眠健康”。例如,避免晚餐过饱、晚上不进行剧烈运动或过多的脑力活动如网络游戏等、保持合适的室温、放松心态。一旦出现“睡眠障碍”,我们首先要分清是“失眠”还是其他类型的“睡眠障碍”;其次要明确“睡眠障碍”是某种疾病的表现之一,还是“原发性睡眠障碍”;最后再开始有针对性的治疗。目前,一些治疗失眠的新型药物效果优于传统的“安定”类药物,且成瘾性、宿醉反应等副作用少,成为治疗“原发性失眠”的首选。对于伴有“抑郁焦虑状态”的患者,要联合抗抑郁焦虑治疗。对于一些特殊类型的睡眠障碍,如“阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征”等,也可通过手术、无创呼吸机等非药物方法治疗。总之,良好睡眠是人体健康的重要标志。养成良好的睡眠卫生习惯,是避免“睡眠障碍”的重要措施。一旦出现“睡眠障碍”,一定要到正规医院的专科门诊就诊。多数“睡眠障碍”均可被治愈或得到有效控制。
肯尼迪病是遗传病,如何阻断疾病在家系中的遗传,是病友最关心的问题之一。肯尼迪病属于伴性遗传病。人体有23对儿染色体,其中22对儿男女一致,称为“常染色体”;还有一对儿决定男女性别,成为性染色体:男性为XY,女性为XX。导致肯尼迪病的“雄激素受体基因”即位于X染色体上。由于是隐形遗传,因此KD患者均为男性,而携带异常基因的女性并不会发病。如果一位XY男性患者与一位健康XX女性结婚。他们的孩子如果是男孩XY,那么Y遗传自父亲,X来自于母亲。这个男孩肯定是健康的,他的后代也不会有问题。如果所生为女儿XX,那么两条X一条来自于父亲,一条来自于母亲,则这个女孩肯定是异常基因携带者。她本人虽不会发病,但无论她将来婚配后所生的是男孩还是女孩,都有50%的可能性遗传到致病基因。理论上,男性患者可通过对后代的性别筛选来阻断该病在家系中的遗传,只要所生为男孩儿,则不会遗传给下一代。但本病为晚发疾病,起病年龄中位数为44.8岁,此时,绝大多数患者已结婚生育。而且,性别选择存在伦理学问题。因此,我们不得不将重点放在患者的女儿,即如何阻断KD女性携带者将致病基因继续向下一代遗传。携带致病基因的女性,如果自然受孕,无论胎儿为男性还是女性,均有50%的几率携带致病基因。此时,可在孕龄15~20周时进行羊水穿刺并行产前诊断,但产前诊断的准确率不是100%,且羊水穿刺本身具有一定风险。如果确定胎儿携带致病基因,则人工流产所带来的身体和精神上的伤害更大。与之相比,更为理想的方式是采用人工授精-胚胎移植(IVF-ET)的方式受孕。此方式可在着床前即判断胚胎细胞是否含有致病基因,即胚胎植入前遗传学诊断。如果能在卵细胞受精前或刚受精时即分析出其是否携带致病基因,然后挑选不携带致病基因的卵细胞行IVF-ET,或者不携带致病基因的受精卵进行卵球和胚胎移植,则可以保证胚胎、胎儿及新生儿不携带致病基因,从而达到优生的目的。那如何实现这一技术呢?女性初级卵母细胞在减数分裂过程中,除产生对生育至关重要的次级卵母细胞和最终与精子结合的受精卵外,还产生携带全部遗传物质但对受孕并无用处的第一极体(PB1)和第二极体(PB2),见图-1。图-1 初级卵母细胞的减数分裂过程PB1和PB2不参与胚胎的后期发育,对胎儿发育来说是无用的,但其携带有相应的遗传物质。因此,可通过对PB1和PB2所携带基因的分析,来反向推算出次级卵母细胞和受精卵中基因的序列。长期以来,基因组测序是通过提取大量细胞中的DNA进行的。但单细胞基因扩增技术的瓶颈在于单细胞遗传物质极其微量, PB1和PB2携带的遗传物质,只有皮克级(10-12)。这就要求必须对单细胞内的基因组进行扩增,然后才可用于分析。目前,对单细胞基因组进行扩增的方法称为“多次退火环状循环扩增技术”(multiple annealing and looping-based amplification cycles,MALBAC)。MALBAC可防止大量产生于随机扩增的偏倚。一般情况下,18次扩增即可生产出足够测序的DNA产物。MALBAC展现出高度特异性和可重复性,是目前较为理想的单细胞基因组扩增方法,见图-2。图-2 MALBAC过程及原理MALBAC技术使得对单细胞基因型的准确分析成为可能,可采用MALBAC技术对男性和女性的生殖细胞进行基因筛选,挑选出不携带家族遗传病致病基因的生殖细胞接受体外授精--胚胎移植,从而阻断疾病向后代遗传。这一技术和思路为各种遗传病的遗传学干预开辟了全新空间!且本项技术价格相对低廉,健康的新生儿无需进行后续治疗,对遗传病患者家庭具有重要意义,并具有重要的社会和经济价值。本文系鲁明医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
肯尼迪病(KD),也称为X-连锁脊髓延髓肌萎缩症(SBMA),是一种X连锁隐性遗传病,其致病基因是位于X q11-12的雄激素受体(AR)基因。AR基因第一外显子有一段CAG重复序列,编码多聚谷氨酰胺(PolyQ)链。健康人这段重复序列的数目为9~36次,平均21次;而KD患者CAG重复序列的数目为38~62次。与多种类型的脊髓小脑共济失调(SCA)、亨廷顿舞蹈病(HD)等8种疾病一样,KD也属于CAG重复序列疾病。KD的患病率为1~2/10万,据估计,中国KD患者约有2~3万人。携带异常基因的女性杂合子或纯合子均不会发病或仅有亚临床表现,因此患者均为男性。出现肢体无力的平均年龄是42岁,起病年龄与异常异常的程度有关。在肌无力之前10余年,患者通常会有震颤等非特异性症状。KD病情进展较慢,国外研究显示,从肢体无力起始,患者病程20~25年。随着病情进展,逐渐需要扶助甚至轮椅,严重影响生活质量。虽然缺少感觉症状,但电生理和病理学研究均显示,患者背根神经结及感觉神经轴索受累。此外,患者可出现神经系统之外的临床表现如男性乳腺发育、脂质代谢异常等,证实KD是一种累及全身的疾病。KD是单基因遗传病,病因明确,但发病机制仍不十分清楚。患者残存的脊髓前角运动神经元内可见异常核内包涵体,推测包涵体在核内沉积是导致运动神经元凋亡的原因。近年来,应用高分辨率原子力显微镜,可以在KD患者运动神经元的胞浆和胞核内发现构象异常的寡聚体,寡聚体导致AR蛋白错误折叠,影响其功能并产生新的毒性。这是有关KD发病机制的两种主要学说。不管哪种学说,均认为KD的发病与AR的配体——雄激素有密切关系。雄激素可加速KD转基因鼠的病情进展及病理学改变,药物或手术去势治疗可使KD转基因鼠肌无力症状明显改善,寿命恢复至正常。目前,已完成的有关KD治疗的临床研究有6个,其中4个有关雄激素抑制治疗,其中又有3个是使用“睾丸酮”抑制剂——“醋酸亮丙瑞林”进行治疗。在这些研究中,设计水平最高的是JASMITT研究(多中心随机双盲安慰剂对照设计,样本量199例,“亮丙瑞林”治疗1年)。结果表明,治疗组与对照组相比,在CK水平、ALSQ-5评分方面具有显著性差异。对于病程﹤10年的患者,“亮丙瑞林”可明显延缓球部功能恶化。使用“双氢睾酮”抑制剂——“度他雄胺”治疗KD患者,未取得效果。“克伦特罗”虽然可提高患者3个月和12个月的6分钟步行能力,但不能使肌力和ALS量表获得改善,还导致CK水平增高。目前,虽仍缺乏令人足够信服的证据,但研究较多的药物仍然是“亮丙瑞林”。“亮丙瑞林”虽然在一些研究中没有取得效果,且不能使患者的病情获得改善,而仅能延缓病情进展。但它仍然是唯一在临床研究中使主要终点指标具有统计学差异的药物,且患者越早使用,可能获益越大。“亮丙瑞林”采用皮下注射方式给药,每28天1次,费用约需要1500~1900元。除非出现副作用或与药物相关的不良反应,患者需长期使用。另一个临床研究是有关有氧训练的,研究者给与KD患者循序渐进的骑车有氧运动,并在12周内逐渐增加运动量。结果显示,12周后,患者最大运动能力获得提升,但最大氧摄取量、ADL评分等未获得改善。目前已注册并正在进行的临床研究有两个,一个是给予患者高强度训练;另一个是代号为BVS857的随机双盲安慰剂对照Ⅰ/Ⅱ期临床研究(诺华公司)。KD临床研究的难点在于其患者数量过少,缺乏具有特异性的、且能敏感反映病情变化的生物标记物。但另一方面,KD病因明确,有较好的疾病模型,随着对其发病机制研究的逐步深入,未来将涌现出许多有潜力的治疗方法。目前,利用三代辅助生育技术,理论上可阻止女性携带者将异常基因遗传给后代。这一技术的原理是,采用单细胞基因检测技术,挑选出不携带致病基因的卵细胞,通过体外授精、试管婴儿,使后代避免遗传到致病基因。目前,我院已将这项世界先进技术应用于临床。鲁 明
如前一篇文章所述,窄义的“运动神经元病”(MND)指“肌萎缩侧索硬化”(ALS),因此这里所说的治疗指的是ALS的治疗。西医对任何疾病治疗的基本思路是明确病因和发病机制,针对其病因和发病机制进行治疗。例如细菌性肺炎的病因是细菌感染,因此其基本的治疗原则就是抗生素杀灭细菌。而ALS的发病机制并不明确,这也就是目前西医无确切的有针对性的治疗的根本原因。虽然发病机制不清,但通常认为其共同的病理过程包括“氧化损伤”、“兴奋性氨基酸毒性作用”、“线粒体功能障碍”等。目前的治疗也是针对这几方面进行。利鲁唑(力如太)是一种兴奋性氨基酸拮抗剂,针对的是“兴奋性氨基酸毒性作用”这一机制,这也是迄今为止唯一经过临床验证可以延缓ALS进展的药物。1994年,Bensimon G在著名的“新英格兰医学杂志”发表了第一篇有关利鲁唑治疗ALS的小规模随机双盲对照研究。结果显示,利鲁唑组患者肌无力发展速度明显变慢,用药1年后的生存比例更高,其中球部起病的患者获益更大。1996年,两项大规模临床试验的结果在“Neurology”上公布,结果均显示,利鲁唑可适当延长患者生存期。同年,“Lancet”上的另一篇研究比较了不同剂量利鲁唑的效果,结果显示,100mg/d的剂量最有效,同时患者耐受性最好。50mg/d的剂量也有效,但不如100mg/d好,而200mg/d的副作用太大,患者难以耐受。近20年来,不断有基础和临床研究验证,利鲁唑可适当延缓患者生存期。但它的效果只限于使病情发展减慢,而不能使病情逆转,也很难使病情停止发展,也不能使患者力量恢复。这一点,在服药之前一定要非常清楚。由于此药较贵,我们建议,如果患者经济条件允许,可使用100mg/d的剂量(50mg/次,2次/天),在服药前后1小时不宜服用其他药物或食物。如经济条件不好,可使用50mg/d的剂量(25mg/次,2次/天)。各项研究均显示,本药越早使用,效果越好,对于已发展至晚期的患者,不再建议使用。因此,早期诊断、早期治疗非常关键。利鲁唑可能会导致少数患者的肝功异常,因此在服药后1个月要检测肝功,以后也要定期复查。如果肝功超过正常上限3倍,不建议继续使用。此外,少数患者服药后肌无力反而明显加重,这部分患者也不宜继续使用。对于因各种原因无法服用利鲁唑的患者,可以使用大剂量“维生素C+维生素E+辅酶Q10+左卡尼汀”。大剂量维生素C和维生素E是强抗氧化剂,针对的是“氧化损伤”机制,而“辅酶Q10+左卡尼汀”是线粒体功能保护剂,针对的是后一种机制。这一复方组合理论上是有效的,但未经过临床验证,优点是价格便宜,副作用小,患者耐受性良好。除了药物,ALS患者还有两点需要特别注意,那就是保障营养供应和氧供,这两点的作用甚至比药物更为重要。ALS是高消耗疾病,一旦出现营养不足或氧供减少,病情会迅速进展。因此,患者平时的饮食以高热量高蛋白为主,不要食用味精鸡精及各种鲜味剂,不要服用“降脂药”。要保证体重不降低甚至略有增加。如果患者体重较发病前降低超过10%,或吃饭时间超过30分钟,要考虑进行“胃造瘘”手术,胃造瘘即是通过胃镜在腹壁上留置管道,通过造瘘口进食。虽然听起来较恐怖,但实际操作和护理并不复杂,患者平时也不会有明显不适,只是洗澡受些影响。留置的造瘘管每年更换一次即可。患者病情发展到一定程度,会出现憋气、气短等症状,此时,要进行“肺功能”检查,如FVC值小于75%,要考虑使用“无创呼吸机”。有的患者询问吸氧能否解决问题,答案是否定的。ALS患者主要是由于呼吸肌的无力,导致气体不能吸入及呼出肺部,此时吸氧并不能使氧气进入肺部。而无创呼吸机可以帮助患者增加吸气和呼气的幅度、深度,从而来完成气体交换。由于患者呼吸均有问题,因此一定要选择双水平无创呼吸机。开始可每天使用1小时,待患者耐受后逐渐增加使用时间和频率。利鲁唑、保证营养供应(胃造瘘)、保证氧供(无创呼吸机)是已被证实可延缓病情发展的三大治疗方法。此外,还有一些专门改善症状的对症治疗。如对合并焦虑的患者可使用“5羟色胺再摄取抑制剂”、失眠的患者可使用新型抗失眠药如“左匹克隆”或“思诺思”,不建议使用安定类药物,因为后者可加重肌无力、抑制呼吸。口水增多可使用“阿米替林”或“654-2”以减少唾液分泌,前者同时有抗焦虑抑郁作用,但这类药副作用较大,建议在医生指导下使用。疼痛患者可使用“芬必得”等非甾体抗炎药。痰多不易咳出患者可使用化痰药、咳痰机辅助咳痰等。针对ALS可能的各种机制,曾经进行过各种药物临床试验,较为著名的有“锂剂”、“头孢曲松”、“集落细胞刺激因子”、“特殊类型的免疫调节剂”等,但均已失败告终。今年的ALS年会报道一种叫做NP001的寡核苷酸调节剂可能对ALS有效,但还未经过大规模临床验证。由于迄今为止,ALS的发病机制仍不清楚,因此治疗方面还有很长的路要走。特别需要指出的是,一些所谓的宣称可以治疗甚至治愈ALS的方法,均未得到临床证实,最为著名的就是“干细胞移植”。卫生部早在2008年即专门发表声明,指出我国未批准干细胞移植应用于血液病治疗之外的任何领域。“干细胞治疗”确实拥有广阔前景,但在细胞移植通路、细胞存活和生长分化途径等诸多方面的问题均未解决,不是简单通过输液或腰穿或立体定向移植就能获得成功的。对于少数国家批准的,获得国家资助的干细胞移植研究,均是免费的,并会向家属充分告知可能面临的风险。目前,少数医院或医生却大肆宣传干细胞移植效果,吸引患者花巨资进行所谓的干细胞移植,不但看不到任何效果,还承受了巨额经济损失,最重要的是失去了宝贵的治疗时机。由于我国特殊的体制,卫生部门对这些医院不能进行监管。与此相类似的还有许多自创的所谓各种疗法,例如“神经再生”、“神经修复”等等,无不以招揽病人、骗取钱财为第一要务,提醒广大患者及患者家属不要上当。对于中医,其对疾病的认识和治疗理念与西医完全不同,西医是辨病论治,而中医是辩证论治。ALS在中医属于“痿证”,也属于较难医治的症候,如果辩证准确,我们不否认中医对ALS可能具有一定治疗效果,也不反对患者中西医结合治疗。但由于中医的玄妙,容易被人利用,因此提醒患者一定要到正规的公立三甲医院就诊。识别伪中医的方法是:如果不给方子、不允许患者自行到药店买药而只能在医院拿药,那一定是骗人的。在生活护理方面,ALS患者要注意适当活动,以不劳累为准,不要进行大运动量的锻炼,避免外伤,保持心情愉快,乐观的态度对延缓疾病发展很有帮助。
很多病友咨询有关“运动神经元病”(MND)的问题。对于患者来说,最关心的莫过于所患是否是MND?即MND的诊断问题。对于很多疾病,依据某种检查即可确诊。例如肯尼迪病,依据基因检测即可确诊或排除诊断。但对于MND,却不是这样简单,它的诊断不是依靠某种特定的检查,而是要综合病史、查体及辅助检查结果,在此基础上排除其他疾病才可确诊。由于其诊断的复杂性,许多患者往往走了很多弯路才最后确诊,耽误了最宝贵的治疗时机,还有一些患者被误诊为MND,在精神及经济上承受了不必要的负担。从广义上来说,MND包括“肌萎缩侧索硬化”(ALS)、“原发性侧索硬化”(PLS)、“进行性肌萎缩症”(PMA)、“进行性延髓麻痹”(PBP)等类型。但一方面,ALS占到MND的绝大部分;另一方面,许多早期诊断为PLS、PMA、PBP的病人随着病情的进展,最终衍变为ALS,因此ALS也代表了窄义的MND。在此主要介绍有关ALS的诊断。从“肌萎缩侧索硬化”的疾病名称即可看出,肌萎缩是此病的主要特征,多数患者会有明显的肌肉萎缩及无力,肉跳是另一个明显的症状。由于这些症状只会在脑干和脊髓的“下运动神经元”受损时才会出现,因此我们统称为“下运动神经元”损害。多数患者的肌萎缩从一侧手部开始,逐渐发展至上肢近端、下肢、对侧肢体、舌肌及咽喉部肌肉。也有从下肢起病或从舌肌或咽喉部肌肉起始的,一般来说咽喉部起始的患者病情发展较快。有一种特殊类型的ALS,以双上肢近端受累为主,且较为对称,称为“连枷臂综合征”,多为男性,这种类型的患者病情进展较慢。对于“下运动神经元”损害的确定,除了临床症状外,一个很有帮助的辅助检查就是肌电图。由于人体代偿能力很强,因此当出现肌肉萎缩时,“运动神经元”的损害往往已超过30-50%,而肌电图可以在肌萎缩出现之前即可发现“下运动神经元”损害,因此对于尽早诊断非常重要。肌电图的另一个重要作用是和其它一些也可以导致肌萎缩的疾病例如“颈椎病”、“周围神经病”、“肌肉病”等进行鉴别。所谓的“侧索硬化”,是一种病理学改变,指的是“脊髓侧索”部位的病变。而所谓的“脊髓侧索”,更多反映的是“锥体束”的受损。“锥体束”,指的是联系大脑皮层和脊髓的神经纤维传导束。广义上说,ALS患者大脑运动皮层和锥体束均会受累,这些部位均属于“上运动神经元”,我们统称为“上运动神经元”损害。上运动神经元损害的主要依据是临床查体,肢体腱反射活跃、出现病理反射等均代表了上运动神经元的损害。诊断ALS,必须同时具备“下运动神经元”和“上运动神经元”损害,在此基础上,没有感觉系统受累、没有大小便功能障碍、没有锥体外系及小脑(负责平衡和协调功能)受累、没有复视和眼球活动障碍,才能考虑有运动神经元病的可能,这是诊断的第一步。第二步是对诊断进行分级。通常情况下,我们将受累部位分为四段:球、颈、胸、腰,分别代表了“舌肌及咽喉部位”、“上肢”、“呼吸肌及躯干部位”、“下肢”。如果四段中三段同时出现上、下运动神经元的损害,则为“确诊级ALS”;如果两段同时出现上、下运动神经元的损害,则为“拟诊级ALS”;如果一段同时出现上、下运动神经元的损害,则为“可能级ALS”。第三步是需要与临床表现类似的疾病进行鉴别,包括:颈椎病、脊髓疾病、周围神经病、肌肉病、肯尼迪病等。对于颈椎病、鉴别要点在于颈椎病通常伴有感觉异常,ALS则没有;颈椎病不会导致舌肌及咽喉部肌肉受累,ALS则会。对于脊髓疾病,鉴别要点在于脊髓病通常伴有大小便功能障碍,ALS则没有。对于周围神经病、肌肉病、肯尼迪病等,鉴别要点是这些疾病没有上运动神经元的损害,而ALS则有。第四步是要排除“假性运动神经元病”。临床上,有一些内分泌疾病、自身免疫病或恶性肿瘤可表现出与ALS非常相似的症状,这些症状甚至会出现于原发疾病之前,即所谓的“假性运动神经元病”,除外这些疾病,需进行一系列的检查,例如化验(甲状腺功能、自身免疫功能及肿瘤指标等)和肺CT(除外最容易导致“假性ALS”的小细胞肺癌)、超声等。经过上述四步,基本上就可以确定诊断了,此时要对患者进行分类:没有家族史的属于“散发型ALS(SALS)”;有家族史的则为“家族型ALS(FALS)”。很多病友关心ALS是否会遗传?大约10%的患者属于FALS,可能与遗传相关。FALS并不是单基因病,有关ALS的基因定位超过10个,最重要的是SOD1和TDP43基因,但后者对于中国人来说比较少见。随着基因检测技术的发展,对于FALS患者,不用进行每个基因的逐一排查,而只用一次所谓的“基因包”筛查即可定位出是哪种基因异常。综上所述,ALS的诊断要综合病史、查体、辅助检查,并结合医生的经验,排除其他疾病,才能最终完成。虽然没有哪种检查可以确诊,但肌电图对于定位诊断和鉴别诊断还是非常关键的,可以说是最重要的辅助检查。特别需要指出的是,不像核磁等其它检查,肌电图需要操作员拥有很好的技术和经验,只有少数以神经肌肉病为主要专业的三甲医院才具备此项能力。总之,一定要到正规医院找有经验的神经科专科医生面诊,才能尽快得到准确的诊断。